Nascita

Abortività ripetuta

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L’aborto è la spontanea interruzione della gravidanza prima della 24° settimana e ne rappresenta, in assoluto, la più comune complicanza.

Infatti, se incide per circa il 15% sulle gravidanze diagnosticate, si ipotizza che possa raggiungere addirittura la percentuale del 30-50% di tutte le gravidanze, anche quelle non riconosciute (perché l’aborto è precocissimo ed è scambiato con un lieve ritardo mestruale seguito da una mestruazione più abbondante).

Per dare un’idea della frequenza del fenomeno, nell’analisi preliminare delle attività di ricovero condotta dal ministero della salute e pubblicata ad aprile 2011, la procedura di “raschiamento della cavità uterina” che rappresenta la tecnica di rimozione della gravidanza interrotta dall’utero, risulta il secondo motivo di ricovero in day hospital negli ospedali italiani nel 2010.

L’aborto può manifestarsi in maniera occasionale, come evento che si ripete (due volte consecutive) o in maniera ricorrente (tre o più volte). Negli ultimi due casi si parla di poliabortività o abortività ripetuta

Se scolasticamente, in passato, si eseguivano esami specifici per indagare sulle possibili cause, solo dopo il terzo aborto, ora due episodi consecutivi giustificano il ricorso ad indagini più accurate.

 

Fattori di rischio

Sicuramente l’età è il primo fattore di rischio per l’aborto: più aumenta l’età della donna, più aumenta la possibilità di abortire. L’aumento del rischio è dovuto ad un’aumentata incidenza di anomalie cromosomiche. Il rischio cambia dal

10% in donne di età < 30 anni

al 18% per i soggetti con età compresa fra i 30 e i 39 anni

al 34% per le donne intorno ai 40 anni

al 75% a 45 anni ed oltre.

 

La storia ostetrica costituisce un elemento predittivo sull’esito di una gravidanza futura. Donne alla prima gravidanza o con precedenti figli nati vivi hanno un rischio di aborto più basso rispetto a donne che abbiano già avuto un’esperienza di aborto.

Il rischio di aborto aumenta con il numero degli aborti successivi.

Si raggiunge    il 17-35% dopo due aborti

il 25-46% dopo più di 3 aborti

supera il 50% dopo sei aborti

 

Sia pur con esiti controversi anche i fattori ambientali (inquinamento da agenti fisici, chimici) sono considerati parte in causa nel determinismo dell’aborto.

 

Il fumo di sigaretta ha un effetto negativo sulla funzionalità del trofoblasto in maniera dose-dipendente.

 

L’ alcool ha un effetto avverso sulla fertilità e sulla crescita fetale. È stato dimostrato come il consumo moderato di 3-5 unità di alcool a settimana aumenti il rischio di aborto

 

Cause di abortività ricorrente

Spesso è difficile individuare la causa degli aborti ripetuti; d’altra parte potrebbe non trattarsi di “una” causa, ma di più fattori concomitanti. Tuttavia, tra le cause note come fattori predisponenti all’aborto ricorrente si segnalano

 le anomalie cromosomiche (5%)

 le malformazioni uterine (dal 15 al 27%)

 le patologie materne (dal 20 al 50%),

(infezioni del tratto genitale, alterazioni endocrine (distiroidismi), trombofilie congenite ed acquisite, esposizioni a farmaci).

Le anomalie cromosomiche rappresentano la causa più frequente di aborto spontaneo occasionale e si ritrovano nel 60-70% degli aborti spontanei del primo trimestre oltre che nel 5-10% di tutte le gravidanze.

In caso di aborto ripetuto, dovrebbe essere condotta una ricerca sulla coppia di patologie genetiche e/o cromosomiche che potrebbe spiegare alcuni di questi eventi.

Le malformazioni uterine  si riscontrano in una percentuale più alta nelle donne con aborti ripetuti rispetto alla percentuale che si riscontra in tutte le donne. La tipologia di malformazione che più delle altre è responsabile dell’aborto è l’utero setto. La scarsa vascolarizzazione del tessuto fibroso del setto sarebbe responsabile di una carente perfusione del trofoblasto.

La diagnosi è facilmente effettuabile attraverso metodiche facilmente disponibili, quali ecografia (meglio se 3D), isterosalpingografia, isterosonografia ed isteroscopia.

La soluzione per eliminare il setto è l’esecuzione di una resezione per via isteroscopica.

Con il termine trombofilia si indicano alcune alterazioni della coagulazione del sangue, congenite o acquisite, caratterizzate da aumentata tendenza alla formazione di coaguli nei vasi sanguigni che si manifesta con episodi di trombosi venosa profonda, trombosi arteriosa oltre che con complicanze nel corso della gravidanza, quali abortività ripetuta, preeclampsia (ipertensione e presenza di proteine nelle urine), ridotta crescita del feto in utero, fino alla morte intrauterina.

Le più comuni trombofilie congenite sono:

  •  l’eterozigosi per il fattore V Leiden,

Il fattore V di Leiden è una mutazione del fattore V della cascata coagulativa e rappresenta una forma del fattore V resistente all’azione della proteina C. La mutazione in eterozigosi è associata con un rischio sette volte aumentato di avere una trombosi nel corso della vita, e  in omozigosi il rischio è aumentato di 50-100 volte. E’ una mutazione molto comune, dal 20 al 50% dei pazienti con diagnosi di trombosi venosa presentano la mutazione di Leiden in eterozigosi.

Nelle donne in gravidanza tale mutazione in forma eterozigote e la resistenza alla proteina C attivata acquisita determinano un rischio due volte aumentato di avere un aborto.

  •  la mutazione della protrombina II

Questa mutazione è associata ad aumentate concentrazioni plasmatiche di protrombina, aumentata formazione di trombina e ad un incremento del rischio di trombosi venose ed arteriose. La mutazione è presente in eterozigosi nel 2-3% della popolazione generale nella razza caucasica

  •  l’iperomocisteinemia (MTHFR C677T e A1298C).

Consiste in un aumento della concentrazione di omocisteina nel sangue. L'iperomocisteinemia è un sintomo di alcune patologie, ereditarie e acquisite, ma soprattutto è il risultato di una stretta relazione tra le abitudini dietetiche e i fattori genetici predisponenti:

  •     carenza di folati, vitamina B12 o vitamina B6
  •     fumo
  •     eccessivo consumo di caffè e di bevande alcoliche
  •     scarsa attività fisica
  •     inquinamento ambientale
  •     omocistinuria (malattia metabolica dovuta a deficit dell'enzima cistationina-β-sintetasi).
  •     mutazione MTHFR (metilentetraidrofolato-reduttasi)

L’omocisteina è un aminoacido essenziale.

Abbiamo visto che oltre a fattori dietetici e a stili di vita errati una delle condizioni più frequenti che determinano un aumento della concentrazione di omocisteina nel sangue è una mutazione genetica presente nel 10-20% della popolazione caucasica.

Tale mutazione determina un ostacolo al processo di trasformazione dell’omocisteina in metionina e determina un accumulo dell’omocisteina nel sangue (iperomocisteinemia).

 In Italia, la maggior parte dei laboratori considera normali per gli adulti concentrazioni di omocisteina inferiori a 13 μmol/l per gli uomini e inferiori a 10.1 μmol/l per le donne; per i bambini fino ai 14 anni sono considerate normali concentrazioni inferiori a 11.3 μmol/l.

Nel corso della gravidanza i livelli di omocisteina si riducono fisiologicamente, indipendentemente dall’entità dell’apporto alimentare. Ma in caso del difetto congenito “mutazione MTHFR” l’iperomocisteinemia può rendersi manifesta in presenza di un deficitario apporto di folati o può essere peggiorata dalla carenza di vitamina B6 o B12.

 L’adeguata supplementazione di folati può, quindi, prevenire le conseguenze negative della mutazione

È, infatti, dimostrato che la terapia con vitamina B6 riduce i livelli di omocisteina del 50% ed è efficace nel ridurre il numero di eventi vascolari. Il trattamento con vitamina B12 ed acido folico hanno indotto una risposta nei pazienti resistenti al trattamento con la sola vitamina B6.

Altre possibili anomalie che portano ad uno stato di ipercoagulabilità e che possono essere associate ad aborto ripetuto sono

il deficit di antitrombina III, (è il più importante inibitore fisiologico del sistema della coagulazione ed inattiva la trombina).

il deficit di proteina C (Inibisce la cascata della coagulazione mediante proteolisi dei fattori V ed VIII attivati. La Proteina C viene attivata dal legame con la proteina S libera ed è convertita in una proteasi attiva dalla trombina. La proteina C attivata può stimolare la fibrinolisi ed accelerare la lisi del coagulo. Il deficit di proteina C porta alla formazione incontrollata di fibrina secondaria all’inappropriata inattivazione dei fattori Va ed VIIIa)

il deficit di proteina S (è il principale cofattore della proteina C, ma può anche legare direttamente ed inibire i fattori Va, VIIIa e Xa. Il deficit di proteina S determina conseguenze analoghe al deficit di proteina C con aumentata produzione di fibrina.).

elevati livelli plasmatici di fattore VIII.

 Numerosi studi hanno dimostrato un significativo aumento di aborti ricorrenti e di complicanze delle fasi più avanzate della gravidanza in donne affette da trombofilie congenite. Da un punto del determinismo degli eventi avversi in gravidanza è molto probabile che la trombosi placentare sia l’evento scatenante l’aborto. La combinazione di diversi difetti trombofilici aumenta il rischio di aborto ripetuto.

La più comune delle trombofilie acquisite  è rappresentata dalla sindrome da anticorpi antifosfolipidi:

Per fare diagnosi di APS è necessario riscontrare la positività di almeno uno dei criteri clinici in associazione alla positività di almeno uno dei criteri laboratoristici. La positività agli anticorpi antifosfolipidi (aPL) in gravidanza è un fattore di rischio maggiore per l’insorgenza di eventi avversi.

Il meccanismo patogenetico che conduce all’aborto mediato da questa sindrome non è ancora ben noto. Sebbene gli aPL siano associati a trombosi, gli eventi trombotici non possono spiegare tutti gli aborti aPL-relati.

In studi in vitro si evidenzia un legame diretto degli aPL sul trofoblasto; che determina un danno sullo stesso in termini di riduzione della proliferazione cellulare, della produzione di HCG, e di invasività del trofoblasto.

 Un ulteriore effetto del legame degli anticorpi al trofoblasto è dato dall’induzione di un effetto proinfiammatorio a livello della decidua.

Nell’insieme queste osservazioni inducono ad ipotizzare un effetto negativo degli anticorpi anti fosfolipidi sul processo di placentazione agendo a diversi livelli, senza essere associati necessariamente ad eventi trombotici.

Le possibilità terapeutiche in caso di sindrome da anticorpi antifosfolipidi, consistono nell’uso di

  • Cortisone
  • Aspirina
  • Eparina

L’uso del cortisone è finalizzato alla riduzione di reattività del sistema immunitario materno. Sebbene l’efficacia di questo trattamento nel prevenire l’aborto sia elevata ed assimilabile a quella dell’eparina a bassi dosaggi, le pazienti trattate con prednisone sono gravate da un maggior numero di complicanze, come la rottura prematura delle membrane e la preeclampsia, e per questo l’utilizzo del prednisone non rappresenta il trattamento di prima scelta.

Nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi il trattamento d’elezione è rappresentato essenzialmente dall’utilizzo di aspirina a bassi dosaggi e di eparina. La combinazione di eparina ed aspirina a bassi dosaggi può ridurre la percentuale di aborto nelle donne affette da sindrome da anticorpi antifosfolipidi del 50- 60%.

Il trattamento andrebbe iniziato prima possibile, preferibilmente, quando si fa diagnosi di gravidanza (circa la sesta settimana di gestazione). Il trattamento con eparina andrebbe eseguito a dosaggi bassi, (<100 UI per Kg), al fine di evitare reazioni avverse associate all’utilizzo di eparina ad alti dosaggi, come sanguinamenti, trombocitopenia ed osteoporosi. L’eventuale supplementazione con calcio e vitamina D e la perdita di peso in pazienti in trattamento con eparina riducono il rischio di osteoporosi.

 

Criteri clinici

1.      Trombosi vascolari: uno o più episodi di trombosi arteriose, venose o dei piccoli vasi, in qualsiasi organo o tessuto, confermate da tecniche di imaging, doppler o dall’istopatologia.

2.      Patologia ostetrica:

        a) Una o più morti fetali oltre la 10^ settimana;

         b) Uno o più parti prima della 34^ settimana, accompagnati da preeclampsia o severa             insufficienza placentare;

         c) Tre o più aborti prima della 10^ settimana.

Criteri laboratoristici

1.     Anticorpi anticardiolipina (aCL) ß2 dipendenti di classe IgG e/o IgM a titolo medio-alto, misurati con metodica ELISA standardizzata in due o più occasioni ad almeno 12 settimane di intervallo.

2.      Lupus Anticoagulant (LA) risultato positivo in due rilevazioni a 12 o più settimane di intervallo

3. Anticorpi anti-ß2 glicoproteina I di classe IgG e/o IgM, misurati con metodica ELISA standardizzata in due o più occasioni ad almeno 12 settimane di intervallo.

 

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